La investigación describe las alteraciones moleculares subyacentes y ofrece opciones terapéuticas más eficaces 

Profesionales de la Unidad de Oncología Médica Traslacional de Navarrabiomed han identificado un nuevo biomarcador capaz de predecir la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con cáncer de pulmón que presentan niveles elevados de PD-L1. Este descubrimiento permite comprender mejor las alteraciones moleculares subyacente que producen resistencia y plantea nuevas estrategias terapéuticas para superarla.

Los hallazgos, publicados recientemente en la revista Translational Oncology, forman parte de una amplia investigación liderada por Hugo Arasanz, co-IP de la Unidad de Oncología Médica Traslacional en Navarrabiomed y oncólogo médico del Hospital Universitario de Navarra, y forman parte del trabajo doctoral de Natalia Castro, investigadora predoctoral de la unidad y, actualmente, oncóloga médica en la Clínica Universidad de Navarra. Además, también han participado activamente en el estudio el equipo de la Unidad de Oncoinmunología de Navarrabiomed.  

Detalle de la investigación

El cáncer de pulmón es el tumor con mayor mortalidad a nivel mundial y las opciones terapéuticas difieren de la expresión tumoral PD-L1. Cuando la expresión tumoral de PD-L1 es elevada en enfermedad metastásica (estadio con diagnóstico más frecuente), el tratamiento estándar es la inmunoterapia; y cuando la expresión de PD-L1 no es elevada es necesario combinar la inmunoterapia con quimioterapia. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes con alta expresión de PD-L1 no responde a la inmunoterapia, y se desconocían los mecanismos subyacentes que ocasionan esta resistencia.

El equipo de Navarrabiomed ha identificado una población específica de células inmunitarias circulantes en sangre, los llamados neutrófilos de baja densidad, como responsables de esta resistencia. Cuando sus niveles son elevados, actúan como un biomarcador que predice una peor respuesta a la inmunoterapia. Sin embargo, el estudio demuestra que estos mismos pacientes sí pueden beneficiarse de la combinación de quimioterapia e inmunoterapia, lo que permite revertir esa resistencia inicial.

Este hallazgo tiene una importante aplicación clínica, ya que permite adaptar el tratamiento desde el inicio en función del perfil del paciente, mejorando potencialmente los resultados. En concreto, ahora se podría tratar a pacientes con alta expresión de PD-L1 que tuvieran altos niveles de neutrófilos de baja densidad con quimio-inmunoterapia, revirtiendo así la resistencia inicial.

Además, esta técnica de detección de neutrófilos de baja densidad está disponible hoy en día en cualquier centro hospitalario, lo cual facilitaría su implementación en la práctica clínica.

Financiación y difusión

La investigación ha sido posible gracias al apoyo y financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer (Beca SEOM para Proyectos de Investigación Traslacional en Inmuno-Oncología 2023 de la Asociación Española Contra el Cáncer y Beca Clínico Junior AECC 2019) y del Gobierno de Navarra (Beca Intensificación Gobierno de Navarra 2024).

Además de la citada publicación, los resultados ya se han presentado en 5 congresos internacionales y 3 nacionales de relevancia en el ámbito de la oncología.

En la actualidad, los y las profesionales de la Unidad de Oncología Médica Traslacional se encuentran en búsqueda de financiación adicional para validar los hallazgos mediante un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado y, en paralelo, tienen previsto contrastarlos también en ensayos internacionales en curso.

Figura 1: Heat-map que representa el proteoma completo identificado de los neutrófilos de baja densidad (NBDs) (n=9) en comparación con los neutrófilos de alta densidad (NADs), (n=9), mostrando proteínas sobreexpresadas (rojo) y proteínas infraexpresadas (verde), que varían desde z-score −11,28 (verde) hasta +12,83 (rojo). 

Figura 2: Subgrupos de proteínas sobreexpresadas en neutrófilos de baja densidad (NBDs) en comparación con neutrófilos de alta densidad (NADs), organizadas según funcionalidad e interacciones. Interactomas funcionales representando las proteínas sobreexpresadas en NBDs en comparación con NADs, agrupadas según funcionalidad.