Onkologia

Irene Lasheras Oterok, Navarrabiomed-IdiSNA-ko Seinaleztapena minbizian -ren Unitateko ikertzaileak, Nafarroako Unibertsitate Publikotik egindako doktore tesia irakurriko du ekainaren 28an. Ekitaldia 11:00etan hasiko da, Navarrabiomedeko Ekitaldi Aretoan.

Doktore lana, “Anoikisen erregulazio metabolikoa eta melanomaren metastasian dituen ondorioak”, izenekoa, Navarrabiomed-en egin da, Imanol Arozarena Martinicorena, unitateko Ikerlari nagusia, doktorearen zuzendaritzapean. Irene Lasheras Oteroren ikerketak mekanismo garrantzitsuak identifikatu nahi ditu melanomako tumore-zelula zirkulatzaileen biziraupenean.
 

Ikerketaren garapena eta emaitzak

Melanoma azaleko minbizi mota bat da, minbiziak eragindako heriotzen % 90 eragiten duten metastasia sortzeko gaitasun berezia duena. Metastasia tumore primarioa utzi, odol-zirkulaziora sartu eta organismoan/gorputzean zehar banatzen diren tumore-zeluletatik sortzen da.

Tumore primario baten eta metastasi distalen arteko funtsezko lotura dira zelula tumoral zirkulatzaileak. Oro har, odol-uholdean, zelula tumoral zirkulatzaileen atxikidura galtzeak heriotza zelularra (anoikis-a) eragiten du. Beraz, zelula horiek anoikis-arekiko erresistentzia garatu behar dute, gero birika, gibela edo garuna bezalako organoak kolonizatu ahal izateko.

Doktore-tesian zehar, ikertzaileak erresistentzia-mekanismo horiek aztertu ditu RNAren sekuentziazio-analisiaren bidez. Lortutako emaitzek agerian uzten dute suspentsioan hazitako melanoma zelulek eta melanoma zelula tumoral zirkulatzaileek metabolismo lipidikoa birkonfiguratzen dutela, gantz-azidoen (AG) garraioarekin eta AG beta-oxidazioarekin lotutako geneen adierazpena handituz. Melanoma duten pazienteetan, AG garraiatzaile eta AGren beta-oxidazio entzimen adierazpen altuak modu esanguratsuan erlazionatzen ditu biziraupen global txikiagoarekin eta progresiorik gabeko biziraupen txikiagoarekin.

Gainera, doktore-lanak melanoma zelula tumoral zirkulatzaileetan gehien adierazten diren erregulatzaileen artean karnitina transferasak, Octanoil transferasa karnitina eta karnitina azetil transferasa daudela agerian uzten du. Proteina horiek peroxisoman sortutako kate ertaineko AGen garraioa kontrolatzen dute mitokondriarantz, beta-oxidazio mitokondriala elikatzeko. Octanoil transferasa karnitinaren inhibizioak edo karnitina azetil transferasak eta tioridazina edo ranolazina bidezko epe laburreko tratamenduak (AG peroxisomalaren eta mitokondrialaren beta-oxidazioaren inhibitzaileak, hurrenez hurren) saguetan metastasiaren formakuntza gutxitu zuten.

Bestalde, anoikis-aren erresistentzia erregulatzen duten mekanismo metabolikoen ikuspegi orokorragoa izateko, CRISPR-cas9 bidezko azterketa bat egin. Horri esker, elektroi mitokondrialen kate garraiatzailea eta kolesterolaren metabolismoa identifikatu ahal izan dira. 
 

Finantzaketa eta emaitzen hedapena

Ikerketa Carlos III.a Osasun Institutuak eta Navarrabiomed 2019 doktoratu aurreko laguntza-programak finantzatu dute. Gainera, 2022an, Irenek sei hilabeteko egonaldia egin zuen James Olzmann doktorearen laborategian, Kaliforniako Unibertsitatean (Berkeley), EACR Travel Fellowships (European Association for Cancer Research) bidaia-beka bati esker.

Egindako lanak argitalpen zientifiko bat ekarri du, 2023ko otsailean, Journal of Investigative Dermatology-n, “The Regulators of Peroxisomal Acyl-Carnitine Shuttle CROT and CRAT Promote Metastasis in Melanoma”.

Halaber, emaitzak hainbat kongresu zientifikotan zabaldu dira: UCSF-UCB liver metabolism Symposium Berkeleyn, Kalifornian (AEB) 2020an, eta Seed and Soil: Mechanism of Metastasisen, EACRk Berlinen antolatua.
 

• ‘Nature Metabolism’ aldizkariak ikerketa biomedikoaren zentroak zuzentzen duen azterketa nazionalaren emaitzak argitaratu ditu

  ---

Navarrabiomed ikerketa biomedikoko zentroak frogatu du ranolazina aplikatzeak, gaur egun bihotzeko afekzioetan erabiltzen den farmakoa, saguetan hobetu egiten duela melanoma tratatzeko egungo terapien eraginkortasuna. Ikerketa horren emaitzak ‘Nature Metabolism’ eremuko erreferentziazko aldizkarian argitaratu dira, eta aukera terapeutikoa eskaintzen dute melanoma tratatzeko, Espainian 100.000 biztanleko 16,3 emakumeri eta 14,6 gizoni eragiten dien azaleko minbizi mota hilgarriena.

Imanol Arozarena Martinicorena doktoreak zuzentzen duen Navarrabiomedeko Seinaleztapena minbizian Unitatea izan da ikerketa honen buru. CSIC-UMH Neurozientzien Institutuko (Sant Joan d’Alacant, Valentziako Erkidegoa) eta IRB Bartzelonako (Bartzelona, Katalunia) ikertzaileek ere parte hartu dute ikerketa horretan.

Gizakiek erabiltzeko onartuta dagoen eta angina kronikoa tratatzeko praktika klinikoan ematen ari den ranolazina farmakoa erabiltzeak etorkizunean saiakuntza klinikoak egitea erraztuko luke, paziente onkologikoetan haren ekintza balioztatu eta baieztatzeko.
 

Ikerketaren xehetasunak

Kasu gehienetan melanoma duten pazienteek ongi erantzuten diete tumoreen progresioan giltzarri den gene baten kontrako terapiei: BRAF genearen kontrako terapiei. Hala ere, terapia horiekiko erresistentziak garatzen dituzte laster, eta tumoreak hazi egiten dira berriro. Gainera, azken azterketa klinikoen arabera, paziente horiek okerrago erantzuten diote immunoterapiari.

Ikerketa horri esker, gantz-azidoen metabolismoak BRAF inhibitzaileekiko erresistentziaren garapenean duen zeregina sakon ezagutu da, eta erranolazinaren ekintza frogatu da tumoreen progresioa moteltzeko. Are garrantzitsuagoa da gai aktibo hori aplikatzeak melanoma-zelulak sistema immunitarioarentzat ikusgarriagoak izatea, immunoterapiei ematen zaien erantzuna hobetuz eta linfozitoek tumore-hazkundea kontrolatzeko duten gaitasuna handituz.

Ikerketa multizentrala 

Imanol Arozarena Martinicorena doktoreak, Navarrabiomed – IdiSNA –ko Seinaleztapena minbizian Unitateko arduradunak, koordinatu du ikerketa, eta Marta Redondo Muñoz –en Nafarroako Unibertsitate Publikoko doktorego-tesiaren parte da, unitate bereko ikertzailea baita.

Lana lankidetza estuan egin da Neurozientzien Institutuarekin (CSIC eta Miguel Hernández Unibertsitatearen arteko zentro mistoa), Francisco Javier Rodrí-Baena doktorearekin - Berta Sánchez Laorden doktorearen zuzendaritzapean, Plasticidad Zelulako taldeko ikertzaile nagusia Garapenean eta Gaixotasunean. Baita IRB Barcelona erakundearekin ere. Zentro horretako kidea Salvador Aznar-Benitah doktorea, ICREA ikertzailea da, Zelula Amak eta Minbizia laborategiko burua eta Minbiziaren Alterazio Metaboliko Sistemikoak laborategi translazionaleko burua.

Navarrabiomedetik ikerketa guztia diseinatu eta garatu egin da. Terapia gidatuen aurkako erresistentziarekin lotutako esperimentuak ere egin dira eta ranolazinak melanoma-zelulen immunogenizitateari nola eragiten dion aztertu ere. “Azterketa honek frogatzen du tumore-zelularen metabolismoa farmakologikoki berrantolatu daitekeela, terapia gidatuen eta immunoterapien eragina hobetzeko. Hurrengo erronka da konbinazio horiek pazienteengan duten eragin klinikoa frogatzea eta ranolazinak beste minbizi mota batzuetan duen potentziala aztertzea. Horretarako, hobeto ulertu behar dugu nola jarduten duen gai horrek tumore-zeluletan eta immunitate-sisteman”, adierazi du Imanol Arozarena doktoreak.

Ikerketa hori hainbat erakundek emandako laguntza instituzionalari eta finantzaketari esker egin da: Zientzia eta Berrikuntza Ministerioa, Carlos III.a Osasun Institutua, Nafarroako Gobernua, Melanomako Espainiako Diziplina Anitzeko Taldea (GEM) eta Melanoma Research Alliance.

Intzidentzia

2022an, larruazaleko melanomaren 7.500 kasu berri diagnostikatu ziren Espainian. Mundu mailan, atzemandako kasu onkologiko guztien %3,4 da mota horretako minbizia. Azaleko minbizien %10 besterik ez den arren, melanomak eragiten du larruazaleko tumoreekin lotutako heriotzen %90.

Terapia gidatuak eta immunoterapiak agertzeari esker, hobetu egin da melanomaren eraginpean dauden pertsonen tratamendu klinikoa, baina oraindik pazienteen% 50ek erantzun gabe segitzen dute eta/edo terapia horiei aurre egiten diete. Gaur egungo terapiak ranolazinarekin konbinatuz gero, aukera terapeutikoa eman dakieke paziente horiei, erantzun klinikoa hobetuz.

• Klinikaren aurreko fasean dagoen ikerketa bat da, gaur egun patente-prozesuan dagoena eta Berrikuntzaren Erosketa Publikoaren proiektu nazional baten baitan amaitzea aurreikusi da

Navarrabiomed ikerketa biomedikoko zentroak saguetan egindako saiakuntza aurreklinikoetan frogatu duenez, oleuropeina molekula (olibondoaren ostoan eta fruituan dagoen konposatu fenoliko bat) immunoterapia tradizionalekin konbinatuta erabiltzeak erantzun klinikoak hobetzen ditu PD-1/PD-L1 blokeo-immunoterapiekiko erresistenteak diren animalia-ereduetan. Aurkikuntza ‘British Journal of Cancer’ aldizkarian argitaratu da, eta patente-prozesuan dago, eta Miguel Servet Fundazioaren Berrikuntzaren Erosketa Publikoko proiektu batekin amaitzea espero da, saiakuntza klinikoetara zuzendutako molekula txikien (oleuropeina, esaterako) garapena arintzera bideratuta.

David Escors ikertzaileak zuzentzen duen Onkoinmunologia Unitateak hainbat ikerketa egiten ditu 2008az geroztik minbiziaren aurkako immunoterapietan aurrera egiteko, tratamendu eraginkorragoei eragiteko. Oleuropeinaren gaitasun immunomodulatzaileen identifikazioari esker, beste tratamendu batzuekin konbinatu ahal izango da, minbizi mota desberdinetan erantzun antitumoralak indartuz.
Las investigadoras Grazyna Kochan y Ester Blanco han liderado el desarrollo de esta investigación en la que han contado también con la participación de profesionales del Servicio científico – técnico de Proteómica de Navarrabiomed, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de Navarra y del Grupo de Terapia Génica del Cáncer del Cima Universidad de Navarra.

Grazyna Kochan eta Ester Blanco ikerlariek ikerketa honen garapena gidatu dute, eta Navarrabiomedeko Proteomikako Zerbitzu Zientifiko Teknikoko, Nafarroako ospitale Unibertsitarioko Onkologia Medikoko Zerbitzuko eta Nafarroako Unibertsitateko Gailurreko Minbiziaren Terapia Genikoko profesionalek ere parte hartu dute.

Oinarrizko ikerketa pazienteari 

Ikerketa honek molekula txikiak sortzeko beharra azpimarratzen du. Molekula horiek aurrez oinarrizko ikerketako laborategietan identifikatuta daude, European Medicines Agency-k (EMA) eskatutako kalitate- eta segurtasun-estandarrek eskatutako baldintzetan. Molekula horiek, saiakuntza klinikoetarako beharrezkoak diren kalitate eta kantitatean, eskuragarri edukitzeak sendagai berrien garapena bizkortuko du.

Gaur egun, Navarrabiomed – Miguel Servet Fundazioa Berrikuntza Erosketa Publikoaren prozesu batean murgilduta dago, industriarekin batera, laborategietan lortutako aurkikuntzak pazienteei helarazteko plataforma bat garatzeko, Osasun Sistema Nazionalaren barruko saiakuntza klinikoetan molekulen erabilera bizkortuz. Plataforma garatzeko prozesuak oleuropeinarako erabilera espezifikoa izango duen kasu bat aurreikusten du, gerora beste molekula batzuetara estrapolatu daitekeena.

• Fractalkina funtsezko biomarkatzaile berri gisa identifikatu dute, immunoterapiari eman beharreko erantzuna zehazteko eta lau minbizi mota ohikoenetako baten eraginkortasuna hobetzeko.

  ---

Navarrabiomed ikerketa biomedikoko zentroak ikerketa bat garatu du biriketako minbizia duten pazienteen immunitate sistema aztertzeko, immunoterapiaren aurretik eta zehar. Ikerketak egiaztatu duenez, tratamendu horri erantzuten dioten pazienteek odol-zelula immunitarioen osaera dute (zelula mieloideak), pertsona osasuntsuenekin konparatzeko modukoa, eta odol zirkulatzailean haustura maila handia ikusten da, immunitate-sistema aktiboa eta funtzionala mantentzeko funtsezko proteina. Ezagutza horrek tratamendu eta immunoterapia eraginkorragoak garatzea ahalbidetu lezake, proteina hori egungo terapiekin konbinatuz.

Lan horren emaitzak EMBO Reports nazioarteko aldizkarian aurkeztu dira. David Escors doktoreak zuzentzen duen Navarrabiomedeko OncoInmunologia Unitateko ikertzaileek, Ana Bocanegra eta Grazyna Kochan doktoreek koordinatu dute. Nafarroako ospitale Unibertsitarioko Onkologia Medikoko Zerbitzuko taldearekin lankidetza estuan garatu da, Ruth Vera doktoreak gidatuta, eta Minbiziaren aurkako Espainiako Elkarteak, Carlos III Osasun Institutuak- EGEF funtsak eta Nafarroako Gobernuko Garapen Ekonomiko eta Enpresarialeko Departamentuak emandako finantzaketari esker.

Ikerketaren garapena

Ikerketan, fraktina erantzun-biomarkatzaile gisa identifikatzen da, eta proteina horren maila altuak immunoterapiari erantzun hobea ematearekin lotzen da. Era berean, proteina hori diana terapeutiko berri gisa aurkezten da, PD-1 blokeoko immunoterapien eraginkortasuna areagotzeko biriketako minbiziaren animalia-ereduan, aldez aurretik terapia horrekiko erresistenteak baitziren.

Egileek jakinarazi dutenez, epe ertain-luzera tratamenduen eraginkortasuna hobetu liteke fraktina erabiliz, immunitate-sistema suspertzeko eta immunoterapiari ematen zaion erantzuna hobetzeko.

“Emaitza horiek immunoterapiak eman aurretik immunitate-sistema funtzional baten beharra berresten dute, eta ikerketa-lerro bat irekitzen dute, non fraktinaren tumorearen aurkako ekintza bultza dezakegun. Epe luzera, fraktalkina immunoterapiekin konbinatzeko tratamendu bat ebaluatu ahal izango litzateke saiakuntza klinikoetan”, Grazyna Kochan Navarrabiomedeko ikertzaileak adierazi duenez.
 

Lankidetzazko azterlana

Navarrabiomedeko eta NOUko ikertzaile-taldeak elkarlanean jardun du azterlan honetan, Nafarroako, Errioxako eta Madrilgo diziplina anitzeko taldeekin. Talde horiek ikerketaren eta laguntzaren arloan ibilbide ezaguna duten profesionalek koordinatu dituzte, besteak beste: Rubén Pío doktorea, Luis Montuenga doktorea eta Cima Universidad de Navarrako Juan José Lasarte doktorea, San Pedro Unibertsitate Ospitaleko (Logroño, Errioxa) Alejandra Roncero doktorea, Jiménez Díaz Fundazioko (Madril) Carolina Gotera doktorea, Salazar-Ezcároz Osasun Zentroko (Nafarroa) Alfonso Ventura doktorea eta Errioxako Ikerketa Biomedikoko (CIBIR, Logroño) zentroko José Pichel doktorea. Gainera, NOUeko eta Salazar-Ezkarozeko (Nafarroa) Osasun Zentroko pazienteek eta senideek eskuzabaltasunez parte hartu dute.

Argazkian: Ezkerretik eskuinera, Luis Montuenga (Cima), David Escors eta Grazyna Kochan (Navarrabiomed), Ruth Vera (NOU) eta Rubén Pío (Cima). Argazkian ez dago Ana Bocanegra (Navarrabiomed).
 

• Cancers: Immune Profiling Uncovers Memory T-Cell Responses with a Th17 Signature in Cancer Patients with Previous SARS-CoV-2 Infection Followed by mRNA Vaccination

La Unidad de Oncoinmunología de Navarrabiomed, liderada por los doctores Grazyna Kochan y David Escors, junto con la Unidad de Oncobiona, liderada por las doctoras María Alsina y Ruth Vera, ha caracterizado el perfil inmunológico frente a la infección por SARS-CoV-2 y a la vacuna de mRNA Bnt162b2 en pacientes con tumores sólidos. 

El estudio demuestra que los pacientes con tumores sólidos vacunados con Bnt162b2 generan una respuesta eficiente de anticuerpos, células T y células mieloides frente a la proteína S1 del virus. Además, aquellos pacientes que habían pasado previamente COVID-19, generan una potente respuesta memoria de linfocitos T principalmente frente a las proteínas S1 y M del coronavirus SARS-CoV-2. En este sentido, la investigación pone de manifiesto que una vacuna que también incluya la proteína M podría ser aún más eficaz en estos pacientes.

Además, se constata también que la vacuna posterior a la infección incrementa notablemente la respuesta inmune frente a la proteína S1. Cabe destacar la potenciación de una respuesta Th17 tras la infección y tras la vacunación en estos pacientes, los cuales ya presentan una inflamación basal debida a la enfermedad. Esto sugiere la mejora de los adyuvantes de las vacunas de mRNA para evitar este tipo de respuesta inflamatoria.

Los resultados de este estudio forman parte de la tesis de Miriam Echaide, investigadora predoctoral de la Unidad de Oncoinmunología, y se incluyen entre la producción científica del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), agrupación público-privada para el fomento de la investigación biomédica en la Comunidad Foral de la que forma parte Navarrabiomed.

La investigación ha sido posible gracias a la financiación del programa de Ciencia e Innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea. A su vez, el grupo de Oncoinmunología cuenta con el apoyo de otras instituciones como la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), el Instituto de Salud Carlos III, el Departamento de Salud y el Departamento de Universidad, Innovación y Transformación Digital del Gobierno de Navarra y el Ministerio de Ciencia e Innovación.