Unidad de Investigación

• Profesionales de Navarrabiomed y el Hospital Universitario de Navarra han participado en este proyecto multicéntrico liderado por el Cima de la Universidad de Navarra
   

El Departamento de Desarrollo Económico y Empresarial ha subvencionado, a través de la convocatoria de Ayudas a Proyectos Estratégicos de I+D para el período 2020-2022, el proyecto Linterna, que busca avanzar en técnicas de inmunoterapia para luchar contra el cáncer. En concreto, el proyecto ha conseguido identificar un biomarcador que puede ser eficaz para frenar el cáncer de pulmón. Bajo este proyecto, además, se han utilizado técnicas de análisis genómico en sujetos con cáncer de pulmón inducido por el tabaco. Esto ha permitido tanto avanzar en su identificación como desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.

El principal objetivo del proyecto Linterna (Liderazgo e INnovación en inmunoTERapia del cáncer desde NAvarra) consiste en aunar el trabajo de distintas instituciones que estan desarrollando estrategias de inmunoterapia para luchar contra el cáncer. Esta técnica se basa en potenciar las propias defensas del organismo frente a, por ejemplo, técnicas que se basan en suministrar productos químicos ajenos al organismo.

Todo el desarrollo ha sido llevado a cabo por un consorcio liderado por el Cima de la Universidad de Navarra y en el que también han formado parte Hospital Universitario de Navarra (Servicio de Oncología Médica), la Clínica Universidad de Navarra, Navarrabiomed (Unidades de OncoInmunología y de Oncología Médica Traslacional), ADItech y la empresa farmacéutica Medibiofarma.

Durante el desarrollo del proyecto se han buscado marcadores no celulares en muestras de plasma de los pacientes. Para ello, se han utilizado técnicas analíticas de alto rendimiento. Gracias a este trabajo, se ha identificado la fractalkina, que es una pequeña proteína que ayuda a controlar el crecimiento y la actividad de otras células, como un biomarcador de respuesta a la inmunoterapia. Este descubrimiento permitirá desarrollar nuevos tratamientos más eficaces combinando esta proteína con las actuales terapias.
 

• Más información. 
• Ver vídeo del proyecto. 

• El programa permite que especialistas médicos del HUN liberen parte de su jornada para dedicarla a investigación

Los especialistas médicos del Hospital Universitario de Navarra (HUN) Maria Alsina Maqueda e Iñigo Les Bujanda han resultado beneficiarios del segundo Programa de intensificación de Navarrabiomed, financiado por Fundación “la Caixa”. Esta iniciativa pretende incentivar, favorecer y consolidar el desarrollo de la actividad investigadora del Hospital Universitario de Navarra. 

La ayuda proporcionada por la Fundación “la Caixa” ha permitido la incorporación a Navarrabiomed de dos nuevos investigadores en las áreas de oncología y medicina interna. Durante los dos años que contempla el programa contarán con personal de apoyo, instalaciones y equipamiento que les permitirá desarrollar proyectos propios en el centro de investigación. 

En concreto, la convocatoria permite liberar la mitad de su jornada laboral en el HUN para dedicarse a actividades de investigación en Navarrabiomed. Con ella se pretende propiciar que profesionales de diversas especialidades médicas cuenten con el tiempo y los recursos necesarios para desarrollar investigación traslacional, aquella que se orienta como un puente de unión entre la investigación básica de laboratorio y la práctica clínica asistencial.
 

Detalle de la investigación a desarrollar  

Gracias al programa de intensificación, Iñigo Les Bujanda ha puesto en marcha la Unidad de Enfermedades inflamatorias e inmunomediadas en la que desarrollará un estudio prospectivo observacional y multicéntrico para investigar la utilidad de una batería de autoanticuerpos como predictor de eventos adversos inmuno-mediados en pacientes con cáncer tratados con inmunoterapia. Asimismo, fomentará la creación de registros, bases de datos prospectivos explotables a corto-medio plazo y colecciones de muestras biológicas en estas enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias. Estas actividades reforzarán la actividad investigadora del Servicio de Medicina Interna. 

Por su parte, desde la Unidad de Oncología Médica Traslacional, Maria Alsina Maqueda dará continuidad a los proyectos y colaboraciones ya iniciadas en el Servicio de Oncología Médica del HUN, pondrá en marcha los circuitos hospitalarios necesarios para la ampliación de las colecciones de muestras biológicas de población navarra con cáncer, y centrará los nuevos proyectos en investigación traslacional del cáncer gastrointestinal con especial atención al cáncer de aparición temprana (pacientes menores 50 años).
 

Primera edición del programa

En el año 2018 se convocó la primera edición de este programa, que posibilitó la incorporación a Navarrabiomed de cuatro especialistas médicos de varios Servicios del HUN: Eduardo Albéniz Arbizu (Servicio de Digestivo), Nicolás Martínez-Velilla (Servicio de Geriatría), Antonio Viúdez Berral (Servicio de Oncología Médica) y Esozia Arroabarren Alemán (Servicio de Alergología). Además, el programa permitió la consolidación de la actividad investigadora de la neuróloga e investigadora Maite Mendioroz Iriarte, actualmente directora de Navarrabiomed – Fundación Miguel Servet. 

• El programa permite que especialistas médicos del HUN liberen parte de su jornada para dedicarla a investigación

Los especialistas médicos del Hospital Universitario de Navarra (HUN) Maria Alsina Maqueda e Iñigo Les Bujanda han resultado beneficiarios del segundo Programa de intensificación de Navarrabiomed, financiado por Fundación “la Caixa”. Esta iniciativa pretende incentivar, favorecer y consolidar el desarrollo de la actividad investigadora del Hospital Universitario de Navarra. 

La ayuda proporcionada por la Fundación “la Caixa” ha permitido la incorporación a Navarrabiomed de dos nuevos investigadores en las áreas de oncología y medicina interna. Durante los dos años que contempla el programa contarán con personal de apoyo, instalaciones y equipamiento que les permitirá desarrollar proyectos propios en el centro de investigación. 

En concreto, la convocatoria permite liberar la mitad de su jornada laboral en el HUN para dedicarse a actividades de investigación en Navarrabiomed. Con ella se pretende propiciar que profesionales de diversas especialidades médicas cuenten con el tiempo y los recursos necesarios para desarrollar investigación traslacional, aquella que se orienta como un puente de unión entre la investigación básica de laboratorio y la práctica clínica asistencial.
 

Detalle de la investigación a desarrollar  

Gracias al programa de intensificación, Iñigo Les Bujanda ha puesto en marcha la Unidad de Enfermedades inflamatorias e inmunomediadas en la que desarrollará un estudio prospectivo observacional y multicéntrico para investigar la utilidad de una batería de autoanticuerpos como predictor de eventos adversos inmuno-mediados en pacientes con cáncer tratados con inmunoterapia. Asimismo, fomentará la creación de registros, bases de datos prospectivos explotables a corto-medio plazo y colecciones de muestras biológicas en estas enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias. Estas actividades reforzarán la actividad investigadora del Servicio de Medicina Interna. 

Por su parte, desde la Unidad de Oncología Médica Traslacional, Maria Alsina Maqueda dará continuidad a los proyectos y colaboraciones ya iniciadas en el Servicio de Oncología Médica del HUN, pondrá en marcha los circuitos hospitalarios necesarios para la ampliación de las colecciones de muestras biológicas de población navarra con cáncer, y centrará los nuevos proyectos en investigación traslacional del cáncer gastrointestinal con especial atención al cáncer de aparición temprana (pacientes menores 50 años).
 

Primera edición del programa

En el año 2018 se convocó la primera edición de este programa, que posibilitó la incorporación a Navarrabiomed de cuatro especialistas médicos de varios Servicios del HUN: Eduardo Albéniz Arbizu (Servicio de Digestivo), Nicolás Martínez-Velilla (Servicio de Geriatría), Antonio Viúdez Berral (Servicio de Oncología Médica) y Esozia Arroabarren Alemán (Servicio de Alergología). Además, el programa permitió la consolidación de la actividad investigadora de la neuróloga e investigadora Maite Mendioroz Iriarte, actualmente directora de Navarrabiomed – Fundación Miguel Servet. 

• Vanessa Arrieta Paniagua, investigadora predoctoral de la Unidad de Cardiología Traslacional de Navarrabiomed - IdiSNA realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra el próximo lunes, 28 de noviembre, a las 12:00, en el Salón de Actos de Navarrabiomed.

El trabajo doctoral, que lleva por título “Papel del sST2 en la fibrosis miocárdica en la estenosis aórtica severa”, ha sido desarrollado en el Hospital Universitario de Navarra y Navarrabiomed bajo la dirección de Natalia López Andrés, Investigadora principal de la Unidad de Cardiología traslacional.

La estenosis aórtica es la cardiopatía valvular más frecuente de Europa y de Norteamérica afectando al 2-7%, según la región, de la población mayor de 65 años. A fecha de hoy, no existe un tratamiento médico que consiga frenar o revertir la evolución de la enfermedad, por lo que la sustitución valvular aórtica (quirúrgica o percutánea) es el tratamiento indicado cuando aparecen síntomas o disfunción ventricular.

Esta enfermedad produce un anormal estrechamiento progresivo de la válvula aórtica que, como consecuencia de sobrecarga de presión, provoca una hipertrofia del ventrículo izquierdo. En este proceso, la fibrosis miocárdica tiene un papel fisiopatológico importante, así como papel pronóstico. Inicialmente, la fibrosis miocárdica forma parte de un mecanismo compensatorio, pero en fases avanzadas aparece una fibrosis focal de reemplazo que lleva a la disfunción ventricular y a la insuficiencia cardiaca. Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a estos procesos no se conocen completamente. 

La fibrosis focal de reemplazo puede detectarse y cuantificarse mediante resonancia magnética (RMN) cardiaca con las secuencias de realce tardío (RT). La presencia de RT en pacientes con estenosis aórtica severa ha demostrado ser un predictor independiente de mortalidad y de evolución clínica desfavorable en este grupo de pacientes. Sin embargo, la RMN es una técnica cara y con disponibilidad limitada, por lo que no es utilizada en el seguimiento de este grupo de pacientes en la práctica clínica habitual.

La hipótesis de esta tesis es que como los niveles de ST2 soluble (sST2), un biomarcador asociado al proceso de fibrosis y remodelado miocárdico, son elevados en caso de estenosis aórtica y puede tener un valor pronóstico. En concreto, este estudio estudia el papel del sST2 en la fibrosis miocárdica en la estenosis aórtica severa. 

Desarrollo de la investigación 
 

El trabajo está planteado desde un punto de vista traslacional, y tiene un doble objetivo. En primer lugar, se quiere profundizar en el papel fisiopatológico del sST2 en la estenosis aórtica severa. Para ello, se ha realizado un estudio proteómico para estudiar las proteínas moduladas por sST2 en fibroblastos cardiacos humanos y se han investigado los efectos in vitro de la acción sST2 en fibroblastos cardiacos humanos. Los resultados han sido validados in vitro en un modelo de rata con sobrecarga de presión y en biopsias miocárdicas de pacientes con estenosis aórtica que fueron intervenidos. 

Asimismo, se ha demostrado que el sST2 ejerce un papel deletéreo en fibroblastos cardiacos humanos, por un lado, afectando a la función mitocondrial de la célula y aumentando así el estrés oxidativo y la síntesis de moléculas proinflamatorias y por otro lado, promoviendo la diferenciación a miofibroblastos y aumento la síntesis de moléculas profibróticas. Esos hallazgos fueron validados en el modelo animal y en las biopsias miocárdicas de pacientes con estenosis aórtica.

En segundo lugar, desde el punto de vista clínico, se ha investigado en una cohorte de pacientes con estenosis aórtica severa con indicación quirúrgica, para comprobar si los niveles de sST2 en sangre se asocian con el RT evaluado mediante RMN en pacientes con estenosis aórtica severa. De esta forma, se observa que los pacientes con estenosis aórtica severa con RT en RMN cardiaca presentan niveles de sST2 en sangre significativamente mayores que aquellos sin RT. Los niveles de sST2 en sangre se correlacionan positivamente con la masa de RT y con la masa VI en los pacientes con estenosis aórtica severa. Niveles elevados de sST2 permiten identificar a los pacientes con estenosis aórtica severa con RT, sin tener que realizar una RMN cardiaca, de una forma sencilla que puede ser aplicada en la práctica clínica habitual.

Difusión de resultados 

El trabajo realizado ha dado lugar a varias publicaciones científicas: en 2019, en la revista Clinical Science, “Soluble ST2 promotes oxidative stress and inflammation in cardiac fibroblasts: an in vitro and in vivo study in aortic stenosis”, y en 2020 en la revista Cells, “Soluble St2 Induces Cardiac Fibroblast Activation and Collagen Synthesis via Neuropilin-1”.   

Además, los resultados han sido difundido en varios congresos nacionales e internacionales como en el Congreso SEC en Bilbao (en 2015 y en 2017), en el 29th EACTS Annual Meeting de Amsterdam, en 2015 o en el Heart Failure Congress de Paris, en 2017.

El bioquímico Jaime Ibarrola Ulzurrun (Pamplona, 1991) ha demostrado, por primera vez, la implicación de una hormona en el desarrollo del prolapso de la válvula mitral, una enfermedad de las válvulas del corazón que causa insuficiencia cardiaca, y el efecto beneficioso del uso de una serie de fármacos que bloquean los efectos de aquella. “El tratamiento con los fármacos conocidos como antagonistas del receptor mineralocorticoide o ARMs emerge como una opción prometedora para reducir el remodelado de la válvula mitral en esta enfermedad, para la que la única solución actualmente es la intervención quirúrgica”, afirma el autor de esta investigación, con la que se ha doctorado en la Universidad Pública de Navarra (UPNA).

La válvula mitral separa las dos cámaras (aurícula y ventrículo) del lado izquierdo del corazón. En un prolapso de la válvula mitral, las valvas de la válvula sobresalen (prolapsan) dentro de la aurícula izquierda, durante la contracción del corazón. En ocasiones, el prolapso de la válvula mitral provoca que se pierda sangre hacia el atrio del ventrículo, lo que se denomina insuficiencia valvular mitral. En la mayor parte de los casos, el prolapso de la válvula mitral, una de las enfermedades de las válvulas cardiacas más comunes al afectar a más de 176 millones de personas en el mundo, no pone en riesgo la vida y no necesita tratamiento ni cambios en el estilo de vida. Sin embargo, algunas personas requieren tratamiento. “A día de hoy, no existe ningún tratamiento farmacológico y la única solución disponible es la intervención quirúrgica”, apunta Jaime Ibarrola, cuya tesis doctoral fue dirigida por Natalia López Andrés, investigadora principal de la Unidad de Cardiología Traslacional de Navarrabiomed (centro mixto de investigación biomédica de la UPNA y el Gobierno de Navarra).

Nuevas dianas terapéuticas

La investigación obedece a la necesidad de estudiar “nuevos mecanismos y nuevas dianas terapéuticas, encaminadas a la búsqueda de nuevos tratamientos farmacológicos para esta enfermedad”. “Los mineralocorticoides son unas hormonas secretadas por el organismo, de las que la principal y más potente es la aldosterona. Esta vía de la Aldosterona/Receptor Mineralocorticoide o Aldo/RM promueve la fibrosis cardíaca. Además, una gran cantidad de estudios han demostrado la implicación de esta vía en numerosas patologías cardiacas. En la actualidad, los fármacos ARMs bloquean los efectos de dicha vía e importantes estudios clínicos han mostrado que también mejoran la función del corazón mediante la disminución de la fibrosis cardiaca”, describe Jaime Ibarrola, quien pudo realizar su investigación gracias a las ayudas predoctorales de la UPNA y a los fondos de un proyecto europeo.

Su hipótesis de trabajo consistió en que la vía Aldo/RM podría jugar “un papel en el desarrollo del prolapso de la válvula mitral, modulando la activación y diferenciación celular”. “Además, actuar sobre la vía de la Aldo/RM podría ser una nueva diana terapéutica en esta dolencia y el bloqueo de esta vía con los fármacos ARMs podría prevenir las alteraciones de la válvula mitral asociadas con esta enfermedad. Los resultados demostraron, por primera vez, la implicación de la vía Aldo/MR en el desarrollo de la citada enfermedad y el efecto beneficioso del uso de estos fármacos”, concluye el investigador, cuya tesis doctoral ha sido calificada con sobresaliente “cum laude”.

Breve currículum

Antes de doctorarse en la UPNA, Jaime Ibarrola cursó sucesivamente en la Universidad de Navarra el grado en Bioquímica y el Máster en Investigación Biomédica. En la actualidad, trabaja como investigador posdoctoral en el Instituto de Investigación de Cardiología Molecular de la Universidad Tufts, en Boston (Estados Unidos).

Durante la realización de su tesis doctoral, Jaime Ibarrola completó dos estancias, como investigador, en el Centro de Investigación Cordeliers de la Universidad de La Sorbona, en París (Francia). Además, los resultados de su tesis han sido dados a conocer en ocho congresos internacionales celebrados en Alemania, España, Francia e Irlanda. Además, es autor de una decena de artículos de investigación publicados en revistas científicas internacionales.

Pablo Iturbe Sanz, investigador predoctoral de la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed-IdiSNA realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra el viernes, 1 de diciembre, a las 10:00 h, en el salón de actos de Navarrabiomed.

El trabajo doctoral, que lleva por título "Atlas de operones nocontiguos de Staphylococcus aureus", ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección del doctor Iñigo Lasa Uzcudun, Investigador Principal de la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed. La investigación de Pablo Iturbe Sanz busca mapear los operones nocontiguos (NcO) presentes en el genoma de la bacteria Staphylococcus aureus.
 

Desarrollo de la investigación y resultados

En un estudio previo realizado por la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed, se documentó la existencia de una nueva estructura de transcripción que se denominó operón nocontiguo (NcO). Los NcOs son conjuntos de genes que se transcriben en una sola molécula de RNA, a pesar de estar separados por genes que se transcriben en dirección opuesta. Este descubrimiento abrió un nuevo paradigma en el estudio de la expresión de los genes en bacterias.

Durante la tesis doctoral, Pablo Iturbe se ha centrado en establecer el número de operones nocontiguos (NcO) presentes en el genoma de la bacteria Staphylococcus aureus, para así poder determinar la frecuencia de estas estructuras de transcripción, la existencia de características comunes o relación funcional entre los genes implicados. Utilizando la metodología de secuenciación de RNA directa de Nanopore, que permite la secuenciación de RNAs largos, se ha detectado la presencia de 18 NcOs en el genoma de Staphylococcus aureus. También se ha visto que esta arquitectura de transcripción no es exclusiva de bacterias y también está presente en fagos (virus de bacterias). En concreto, un fago característico de Staphylococcus aureus contiene cuatro NcOs.

En conclusión, esta tesis pone de manifiesto la existencia de una nueva arquitectura de transcripción para coordinar la expresión de genes en bacterias.

Financiación y difusión de resultados

La investigación ha sido financiada por una beca FPI obtenida a través de la convocatoria de Ayudas a proyectos de I+D+i 2017 del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad.

Fruto de los resultados de la tesis, se encuentran en revisión dos publicaciones: una en la revista Microlife y otra en la revista Nature Microbiology.

Por otro lado, los resultados han sido difundidos en dos congresos científicos nacionales, pertenecientes a la Sociedad Española de Microbiología y a la Sociedad Española de Genética (ambos en 2021). También en un congreso internacional de Microbiología (The new Microbiology, 2022) organizado por la EMBO, donde se realizó una exposición oral y se otorgó premio a mejor póster. 

Liliana Andrea Morales Laverde, investigadora predoctoral de la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed-IdiSNA realizará la lectura de su tesis doctoral en Biotecnología con mención internacional por la Universidad Pública de Navarra el viernes, 17 de febrero. El acto comenzará a las 11:00 h en el salón de actos de Navarrabiomed.

El trabajo doctoral, que lleva por título “Analysis of the association between polymorphisms in intergenic regions of Staphylococcus aureus genes involved in biofilm formation and periprosthetic joint infections”, ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección de los doctores Iñigo Lasa Uzcudun, investigador principal de la Unidad de Patogénesis Microbiana y Cristina Solano Goñi, investigadora de la misma unidad.
 

Desarrollo de la investigación
 

Staphylococcus aureus es el microorganismo que con mayor frecuencia se encuentra causando infecciones asociadas a dispositivos médicos. Actualmente, la secuenciación de genomas bacterianos permite identificar asociaciones entre variaciones genéticas y fenotipos específicos; sin embargo, los cambios en las regiones intergénicas han recibido poca atención ya que son numerosos y su efecto es difícil de determinar. Durante su tesis doctoral, Liliana se centró en analizar el papel de las variaciones intergénicas, en genes que codifican elementos importantes en la patogénesis de infecciones asociadas a dispositivos médicos, en aislados clínicos de infecciones asociadas a prótesis y heridas.

Los resultados evidencian que variaciones en regiones intergénicas de genes que codifican adhesinas de superficie, mediadoras de la adhesión inicial a superficies médicas, son características de los complejos clonales y generan cambios significativos en los niveles de expresión de las adhesinas. Por el contrario, las regiones intergénicas del operón icaADBC responsable de la síntesis del polisacárido PIA/PNAG, principal componente de la matriz del biofilm, están muy conservadas y las variaciones en estas regiones no tienen un efecto en los niveles de expresión. Estos resultados sugieren que el análisis de genomas debe considerar a las regiones intergénicas como una fuente importante de variabilidad fenotípica entre aislados clínicos.

Por otra parte, durante su tesis, Liliana desarrolló una metodología metagenómica, basada en la secuenciación de amplicones, para identificar y cuantificar simultáneamente diferentes cepas de Staphylococcus aureus en un modelo de coinfección murino en catéter. Esta metodología permitió identificar diferencias significativas en la capacidad de adhesión y colonización de los aislados y, se anticipa, será muy útil en la identificación de ventajas competitivas entre aislados clínicos estrechamente relacionados.

La investigación presentada se ha desarrollado en Navarrabiomed y ha contado con la colaboración de la Dra. Margarita Trobos y el Departamento de Biomateriales de la Universidad de Gotemburgo, institución donde la doctoranda realizó, además, una estancia de investigación de mayo a agosto del 2022.

Financiación y difusión de los resultados
 

Para el desarrollo de la tesis, Liliana ha contado con una beca predoctoral del programa IberusTalent cofinanciado por la Unión Europea como parte de las Acciones Marie Sklodowska‐Curie H2020 y la Universidad Pública de Navarra. Adicionalmente, la investigación ha recibido financiación a través de las convocatorias de Ayudas a proyectos de I+D+i 2017 del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad y de Ayudas a proyectos de I+D+i 2020 del Ministerio de Ciencia e Innovación.

Los resultados de esta tesis se encuentran publicados en las siguientes revistas Microorganisms y Biofilm, y han sido presentados en diferentes foros científicos: Eurobiofilms Mallorca 2022, 31st European Congress of Clinical Microbiology 2021 (online) & Infectious Diseases (ECCMID), XXVIII Congreso de la Sociedad Española de Microbiología (SEM) 2021 (online), Jornadas Doctorales Jaca 2021 y Biofilms9 (online) 2020. 

Pedro Dorado, investigador predoctoral de la  Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed - IdiSNA, realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra (UPNA) el viernes, 8 de enero a las 11:00 h. en el salón de actos de Navarrabiomed y a través de videoconferencia (sólo podrán acudir al acto de manera presencial aquellas personas autorizadas previamente).

El trabajo doctoral, que lleva por título “Herramientas genéticas derivadas de  Staphylococcus aureus para el desarrollo de aplicaciones biotecnológicas en bacterias gram positivas”,  ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección de Iñigo Lasa Uzcudun, director del centro e investigador principal de la Unidad de Patogénesis Microbiana y de la investigadora de la misma unidad, Cristina Solano Goñi.

Staphylococcus aureus coloniza intermitentemente la piel del 20% de las personas adultas. En determinadas circunstancias, la bacteria atraviesa la barrera epitelial y alcanza los órganos internos convirtiéndose en un patógeno muy versátil capaz de causar desde infecciones leves (forúnculos o abscesos) hasta enfermedades muy graves como endocarditis, osteomielitis, neumonía o síndrome del shock tóxico. En el desarrollo de esta tesis, se  han utilizado factores de virulencia de Staphylococcus aureus para el desarrollo de herramientas biotecnológicas aplicables en bacterias gram positivas.

En el primer capítulo, se han utilizado elementos que Staphylococcus aureus emplea para adherirse a los tejidos o implantes médicos para mejorar las capacidades biotecnológicas de la bacteria ambiental Rhodococcus erythropolis. La segunda parte del trabajo se dedica al estudio de la evolución de unos elementos genéticos móviles, denominados plásmidos, para entender cómo se mantienen y diseminan los genes de resistencia a antibióticos, cuando el antibiótico no está presente. Finalmente, el tercer capítulo está dedicado a la terapia fágica, el desarrollo de fagos defectivos portadores de un sistema CRISPR-Cas9 dirigido a la destrucción de cepas de Staphylococcus aureus resistentes a los antibióticos.

Los resultados de la investigación se han publicado en la revista Microbial Biotechnology y se han presentado en varios foros científicos: XII Reunión de microbiología molecular, 7th Congress of European Microbiologists (FEMS) y Eurobiofilms Congress 2019.

Para el desarrollo de la tesis Pedro Dorado ha contado con financiación del programa nacional de formación de personal investigador (FPI), convocatoria 2015 y ayuda de la Universidad Pública de Navarra para la realización de proyectos de investigación científica y técnica.
 

El equipo de la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed – Universidad Pública de Navarra (UPNA) ha descubierto nuevas estructuras en los genes de las bacterias que permiten una mejor comprensión de su biología. El hallazgo ha sido publicado por la prestigiosa revista americana Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS).

Antecedentes de la investigación 

En 1961, Francoise Jacob y Jacques Monod descubrieron que las bacterias agrupan los genes que codifican las proteínas implicadas en una misma ruta metabólica en una unidad de transcripción. A esta estructura la denominaron operón y por su descubrimiento recibieron el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1965. 

El ejemplo que utilizaron para sus investigaciones fue el conjunto de genes que una bacteria de nuestro intestino, Escherichia coli, necesita para utilizar el azúcar lactosa como nutriente. Para ser eficaz, Escherichia coli sólo produce las tres proteínas necesarias para digerir la lactosa cuando este azúcar está presente en el medio. Para simplificar su regulación, los tres genes que codifican estas proteínas están contiguos en el genoma y bajo el mismo sistema de control. Esta situación es similar para genes de otras rutas metabólicas en todas las bacterias.

Investigación desarrollada en Navarrabiomed

Durante 2018 los profesionales de Navarrabiomed, bajo la coordinación del Dr. Iñigo Lasa Uzcudun, responsable de la Unidad de Patogénesis Microbiana y Director del centro de investigación biomédica, han conseguido describir una nueva forma de organización de los genes en bacterias que añade un nivel adicional de regulación al concepto clásico de operón. El equipo ha denominado esta nueva estructura génica como operón no-contiguo.

En el ejemplo analizado se describe un grupo de cuatro genes que se transcriben de forma conjunta a pesar de que existe un espacio entre el segundo y el tercer gen, en el cual se encuentra intercalado otro gen que se transcribe en dirección contraria. 

Como resultado de esta arquitectura se produce un tránscrito antisentido al tránscrito del operón, lo cual da lugar a una regulación mutua de la expresión de los genes del operón y del gen que se transcribe en dirección contraria. Por lo tanto, el concepto de operón no-contiguo incluye no sólo a aquellos genes que se producen en la misma unidad de transcripción sino también a genes solapantes cuya expresión se coordina con la de los genes del operón. 

El descubrimiento de la existencia de esta nueva organización génica abre nuevos horizontes para la compresión de la biología de las bacterias y facilitará el desarrollo de la biología sintética y biotecnología bacterianas.

La investigación forma parte de la actividad científica del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA).

• Paper publicado en PNAS.

• El estudio, financiado por el Ministerio de Economía, ha sido publicado por la prestigiosa revista Nature Communication.

Un equipo científico del centro de investigación biomédica Navarrabiomed -centro mixto del Gobierno de Navarra y la Universidad Pública de Navarra (UPNA)- ha conseguido caracterizar el sistema sensorial que las bacterias utilizan entre otras cosas para multiplicarse en el cuerpo humano y causar infección.

El avance, que ha sido publicado por la revista científica Nature Communications y cuenta con financiación del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, permite comprender mejor cómo las bacterias se adaptan a las diferentes condiciones ambientales y posibilitará el desarrollo de antibióticos más específicos y eficaces.
El estudio ha contado con el liderazgo del doctor Iñigo Lasa, director de Navarrabiomed e investigador responsable del Grupo de Patogénesis Microbiana del centro. Asimismo, han colaborado investigadores del Instituto de Agrobiotecnología (UPNA-CSIC-Gobierno de Navarra), del Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC) y del Institute of Infection, Immunity and Inflammation, University of Glasgow.

Bacterias superresistentes

Actualmente, la aparición de bacterias farmacorresistentes, que no responden a tratamientos con antibióticos, constituye uno de los problemas sanitarios a escala mundial priorizados por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Las bacterias detectan, responden y se adaptan a los cambios en su entorno utilizando unos elementos sensoriales denominados sistemas de dos componentes. Este tipo de sistemas sensoriales están presentes en bacterias, hongos y plantas, pero no se encuentran en células animales. En el caso de las bacterias, regulan procesos celulares tan importantes como la virulencia o su propio crecimiento, lo que los convierte en dianas para el diseño de nuevas terapias antimicrobianas.

El objetivo del trabajo ha consistido en eliminar todos los sistemas de dos componentes, es decir el sistema sensorial completo, en Staphylococcus aureus, uno de los principales patógenos humanos según la OMS y, posteriormente, en la generación de una colección de bacterias cada una de las cuales contiene un único sistema de dos-componentes. Esta estrategia ha permitido simplificar una compleja red sensorial en cada uno de sus elementos para comprender cuál es la función individual de cada uno de los sistemas y la relación existente entre ellos. 

Aplicación clínica de la investigación

En relación a la aplicación clínica, Iñigo Lasa apunta al desarrollo de nuevos antibióticos más específicos. “El hecho de que los sistemas de dos componentes estén presentes en todas las bacterias patógenas y no en las células de nuestro organismo nos puede permitir desarrollar fármacos que bloqueen estos sistemas, evitando así el desarrollo de la bacteria durante la infección, sin causar ningún efecto secundario sobre nuestras células”.

En este sentido, las bacterias generadas en este estudio han sido patentadas y actualmente el equipo analiza diversos compuestos marinos que puedan incorporarse en el tratamiento y control de infecciones en la práctica clínica.

La investigación forma parte de la actividad científica del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), agrupación público-privada para el fomento de la investigación biomédica en la Comunidad Foral y de la que son miembros Navarrabiomed y la UPNA.

• Información adicional sobre el paper: Behind the paper - Nature Microbiology: "Life without sensing. Can Staphylococcus aureus live without two-component sensorial system?"

Beatriz Rapún Araiz, investigadora predoctoral en la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed - IdiSNA, realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra (UPNA) el martes 27 de octubre. El acto tendrá lugar a las 11:00 horas en el salón de actos de Navarrabiomed con aforo limitado según la actual normativa vigente COVID-19 y a través de videoconferencia.

La tesis, titulada “Caracterización del sistema sensorial de dos componentes de Staphylococcus aureus”, ha sido desarrollada en Navarrabiomed bajo la dirección de Iñigo Lasa Uzcudun, director del centro e investigador principal de la Unidad de Patogénesis Microbiana.

La adaptación de las bacterias a nuevas condiciones ambientales está controlada por los Sistemas de Dos Componentes (TCS). Aunque en los últimos años se ha adquirido un conocimiento muy detallado del funcionamiento de cada uno de los TCSs y de la función que realizan, el conocimiento sobre aspectos globales de la red, como el solapamiento que existe entre las vías de señalización de cada TCS o su especificidad, sigue siendo limitada.

En esta tesis, utilizando una herramienta genética única desarrollada previamente en el laboratorio, se ha abordado la reconstrucción completa del regulón (colección de genes u operones regulada por la misma proteína reguladora) de los TCSs en una célula viva. Por otro lado, se ha estudiado como la presencia o ausencia de TCS condiciona la biología de la bacteria y el proceso de especiación (proceso por el cual una especie crea otra) del género Staphylococcus. Finalmente, se han desarrollado y evaluado nuevas estrategias terapéuticas frente a los TCSs de Staphylococcus aureus.

El trabajo realizado ha dado lugar a tres publicaciones científicas en las revistas mSystems, de la American Society for Microbiology, Current Opinion in Microbiology y Scientific Report.

Además, los resultados se han difundido en cuatro congresos, dos de ellos organizados por el grupo de Microbiología Molecular de la Sociedad Española de Microbiología y celebrados en Sevilla (2016) y Zaragoza (2018). En el año 2017 la investigación también fue expuesta en Valencia, dentro del congreso internacional organizado por FEMS (Federation of European Microbiological Societies) y en el año 2019 en Spetses (Grecia) en el curso EMBO (European Molecular Biology Organization).

Para desarrollar la investigación, Beatriz Rapún ha sido beneficiaria de las ayudas para la formación de Personal Investigador de la UPNA para la realización de tesis doctorales.

•   El circuito asistencial se ha puesto en marcha a raíz de la iniciativa piloto NAGENPediatrics

La secuenciación genómica en pacientes pediátricos se traslada del ámbito de la investigación a la práctica asistencial gracias a la coordinación entre los servicios de Genética, Pediatría y la Dirección del Hospital Universitario de Navarra, dentro de una iniciativa al frente de la cual ha estado Josune Hualde, pediatra del HUN e investigadora de la Unidad de Medicina Genómica del centro de investigación biomédica Navarrabiomed.

Navarrabiomed ha liderado entre los años 2020 y 2022 el proyecto NAGENPediatrics, para la integración del uso de la tecnología de análisis genómico en pacientes pediátricos del Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea.

A lo largo del año 2023, se beneficiarán de esta técnica avanzada niños y niñas de hasta cuatro meses que hayan nacido con una alta sospecha de enfermedad genética o que hayan presentado un resultado positivo en la tradicional prueba del talón. Esta metodología permitirá identificar variantes genómicas alteradas que posibilitarán diagnósticos certeros y precisos de enfermedades genéticas de forma precoz.

La gran ventaja de este circuito es la extraordinaria rapidez con la que se obtienen resultados genómicos de gran trascendencia para el abordaje del o la paciente, ya que permiten establecer tratamientos personalizados de forma temprana, e integrar la atención por diversas especialidades y el abordaje integral con un plan de tratamiento, cuidados y seguimiento personalizado y consensuado.

El proyecto NAGEN Pediatrics, como parte del Programa NAGEN, fue seleccionado en la convocatoria de ayudas para realizar proyectos estratégicos de I+D del Departamento de Desarrollo Económico y Empresarial en 2020. EL proyecto ha recibido financiación por importe de 1.450.819 euros para su desarrollo y ejecución entre 2020 y 2022.  Gracias al apoyo de este departamento del Gobierno de Navarra, NAGENPediatrics ha permitido ensayar la aplicación de la tecnología de secuenciación y análisis del genoma completo en el Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea, que ahora se hará efectivo más allá del proyecto en la cartera asistencial.

Circuito asistencial establecido en el HUN

Ainhoa Iceta y Alberto Valiente, responsables de los Servicios de Pediatría y de Genética, respectivamente, junto al equipo directivo del HUN, han trabajado de forma coordinada para facilitar la implantación en la práctica asistencial. “Estos diagnósticos precisos y tempranos tendrán un impacto directo en las familias, ya que se reduce la `odisea diagnóstica´ a la que se enfrentaban tradicionalmente las familias y favorece un sistema sanitario más sostenible evitando pruebas o tratamientos innecesarios”, señala Iceta.

Para la Dirección del Hospital, la transferencia del conocimiento obtenido en esta investigación a la atención clínica de los y las pacientes ayuda a progresar en el desarrollo de una medicina de mayor precisión, más eficiente en el empleo de recursos y de mayor calidad para el paciente y su familia.

Proyecto NAGENPediatrics

NAGENPediatrics, liderado por el centro de investigación biomédica Navarrabiomed, ha secuenciado el genoma de 758 personas de 266 familias participantes y ha permitido un diagnóstico genético en un tercio de los niños y niñas estudiados en un tiempo medio de 18 días.

NAGENPediatrics forma parte del Programa NAGEN, iniciativa desarrollada por Navarrabiomed desde el año 2016 y financiada por Gobierno de Navarra, que tiene como objetivo implementar en el SNS-O la secuenciación y análisis del genoma en las personas y patologías precisas.

De izda. a dcha. Maite Mendioroz (Navarrabiomed), Alberto Valiente (Genética, HUN), Ainhoa Iceta y Josune Hualde (Pediatría, HUN), Amaya Bengoa (Genética, HUN) y Alfredo Martínez (HUN).

• El consejero Cigudosa ha expuesto las ventajas de este tipo de medicina a asociaciones de pacientes, profesionales y ciudadanía en general

El consejero de Universidad, Innovación y Transformación Digital, Juan Cruz Cigudosa, ha inaugurado esta mañana la jornada online ‘Mi genoma, clave para la Medicina Personalizada’, enmarcada en el ciclo de conferencias digitales ‘Innovation Fridays’ del Departamento, y desarrollada en colaboración con Navarrabiomed, NASERTIC, Clínica Universidad de Navarra y la asociación SARAY.

El consejero, que ha anunciado que el borrador de la Estrategia de Medicina Personalizada de Precisión se someterá a consulta pública en las próximas tres semanas, ha indicado que la ciudadanía tendrá un plazo de un mes para realizar sus aportaciones. Según ha indicado, el objetivo de la jornada ha sido presentar, desde el punto de vista de profesionales y pacientes, las ventajas que este tipo de medicina puede aportar a las navarras y los navarros.

En el evento también ha participado el consejero de Desarrollo Económico y Empresarial, Mikel Irujo, quien ha puesto en relieve “la importancia de la colaboración en la elaboración del texto de la Estrategia Integral de Medicina Personalizada”. En su intervención ha reiterado que “este es un campo que supone una oportunidad para fortalecer el ecosistema navarro de la salud, con un importante potencial de creación de empleo, sobre la base de la colaboración público-privada y desde la perspectiva del desarrollo económico y empresarial. Así está recogido en la Estrategia de Especialización Inteligente S3 de Navarra, con el fin de contribuir a la mejora de la competitividad y bienestar del territorio”, ha concluido.

Además, el acto ha contado con la intervención de Marisa Saldaña, familiar de paciente del proyecto NAGEN1000, que ha explicado su experiencia personal. También ha tenido lugar una mesa redonda, moderada por la directora técnica de la asociación SARAY, Yaki Hernández, en la que han intervenido la pediatra del Complejo Hospitalario de Navarra e investigadora principal en Navarrabiomed del proyecto NAGEN PEDIATRICS, Josune Hualde; la directora de la Unidad de Medicina Genómica de la Clínica Universidad de Navarra, Ana Patiño; y el director de Medicina Personalizada y Laboratorios en NASERTIC, Gonzalo R. Ordoñez.

Experiencias personales y profesionales

Marisa Saldaña ha manifestado que con proyectos relacionados con la Medicina Personalizada como el de NAGEN1000 “se mejora el conocimiento de las enfermedades raras y se abren nuevas líneas de investigación que conducirán a avances importantes en los tratamientos de nuestros familiares”.

“NAGEN1000 nos ha dado la explicación a los síntomas y problemas que tiene nuestro hijo, sabemos por qué le pasa, a qué se deben esas alteraciones... Gracias a estas iniciativas que ahora se están llevando a cabo en todo el mundo, hemos podido contactar con otras familias que tienen hijos e hijas con la misma enfermedad y compartir con ellos nuestra experiencia de vida”, ha apuntado.

Por su parte, Ana Patiño ha destacado que la secuenciación genómica de cara al manejo clínico de las y los pacientes “debe de ser ajustada y adaptada a las necesidades de ese paciente y acompañada de un asesoramiento genético adecuado”. En este sentido, ha considerado que “lo más crítico para ayudar a los pacientes es la interpretación de los datos genómicos”.

“Estamos en un país y en una comunidad con unos recursos de secuenciación, públicos y privados, muy importantes, pero lo más relevante es cómo conseguir que los datos sean adecuadamente interpretados para que sean clínicamente útiles para los pacientes”, ha indicado.

Gonzalo R. Ordoñez ha trasladado que en los últimos años se han superado los retos técnicos que suponía la secuenciación del genoma humano, “pasando de una situación en la que secuenciar un genoma implicaba años de trabajo y cientos de millones de euros de inversión, a contar en la actualidad en Navarra con infraestructuras capaces de hacerlo de forma rápida y económica”.

Sin embargo, ha puesto de manifiesto que el hecho de tener la capacidad técnica de secuenciar genomas humanos en Navarra “no significa que sea conveniente secuenciar a todos los pacientes navarros, sino que las diferentes aplicaciones de la secuenciación deben utilizarse con arreglo a las guías y recomendaciones clínicas”. “Es necesario promover la formación y la divulgación, como hacemos con este evento, para que tanto profesionales como pacientes conozcan estas indicaciones y los resultados esperables de un análisis genómico”, ha afirmado.

Por su parte, Josune Hualde ha subrayado “la importancia de promover la investigación y profundizar en un mejor conocimiento del genoma” y ha afirmado que “los avances en medicina genómica han permitido ir descubriendo nuevas utilizaciones como la que se plantea a través del proyecto NAGEN PEDIATRICS, que pretende el uso de la secuenciación genómica completa para situaciones clínicas agudas de niñas y niños ingresados con sospecha de enfermedad genética, screening neonatal positivo y niñas y niños oncológicos”.

“La enfermedad genética es muy significativa en la edad pediátrica y su diagnóstico resulta complejo. La oportunidad que ofrecen los nuevos avances de medicina genómica son muy esperanzadores y, desde el punto de vista del clínico, supone una verdadera oportunidad para mejorar la calidad de vida de estos niños y niñas, -ha explicado. No obstante, hay que ser realistas y saber que, aunque esperamos llegar al diagnóstico en un porcentaje reseñable de casos (20-30% según la literatura científica), habrá otros casos que queden sin resolverse”. Según ha indicado, en estos casos, el reanálisis de la secuenciación genómica podrá mejorar el diagnóstico a medida que se vayan describiendo nuevas variantes relacionadas con la patología.

• Acceso al webinar completo en Youtube.  

• Navarrabiomed pone en marcha NAGENCOL, una iniciativa que analiza el genoma y ofrece tratamientos personalizados para evitar complicaciones.

La hipercolesterolemia afecta en torno a 1500-2500 personas en Navarra y menos del 20% de ellas es consciente que la padece. Se estima que es la causa del 22% de los problemas coronarios y la mayoría de ellos podrían evitarse con un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado. Para mejorar ambos aspectos, el centro de investigación biomédica Navarrabiomed ha iniciado un proyecto denominado NAGENCOL, dedicado a implementar el análisis del genoma completo para el diagnóstico y tratamiento individualizado de los pacientes con hipercolesterolemia. Este proyecto se engloba dentro de una estrategia global denominada NAGEN, que pretende la implantación de la medicina genómica en el Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea.

Actualmente la hipercolestertolemia representa un importante problema de salud pública porque los pacientes no tratados pueden ver reducida su vida en 25 años y se estima que un porcentaje elevado (50%) tiene mayor riesgo de padecer un infarto antes de los 55 años. NAGENCOL aborda esta problemática y ofrece un nuevo modelo de uso exhaustivo de datos genómicos que, integrado con otros datos clínicos y demográficos, facilita un tratamiento individualizado a cada paciente.

Este proyecto de la sanidad pública navarra está financiado con dos millones de euros por el Departamento de Desarrollo Económico - Dirección General de Industria, Energía e Innovación del Gobierno de Navarra y en el marco del reto Genómica y Medicina Avanzada (GEMA) y la Estrategia de Especialización Inteligente S3.

La actividad de NAGENCOL se gestiona desde un consorcio formado por cinco socios estratégicos de perfil clínico, científico – técnico y de investigación, entre los que figuran: Complejo Hospitalario de Navarra, NASERTIC, TRACASA INSTRUMENTAL SL y Navarrabiomed en calidad de entidad líder del estudio. La dirección del proyecto recae en los doctores Ander Ernaga y Juan Pablo Martínez, especialistas del Servicio de Endocrinología del Complejo Hospitalario de Navarra.

Estrategia NAGEN

Desde el año 2016 Navarrabiomed lidera la Estrategia Navarra en Medicina Genómica del SNS-O (NAGEN). Desde entonces, y gracias al apoyo del Gobierno de Navarra, el centro ha impulsado el desarrollo de dos proyectos estratégicos: NAGEN 1000 (estudio premiado como mejor iniciativa en medicina personalizada del 2018) y el proyecto PharmaNAGEN.

Ambas iniciativas, junto a NAGENCOL, sirven para implementar en el circuito asistencial del SNS-O las infraestructuras necesarias para que la información contenida en el genoma se pueda utilizar como método de diagnóstico y tratamiento de enfermedades.

Navarrabiomed lidera desde 2016 el desarrollo de “NAGEN: Proyecto Genoma 1000 Navarra” (NAGEN 1000), sobre el análisis del genoma humano completo, que permitirá al Servicio Navarro de Salud - Osasunbidea (SNS-O) transformar el abordaje de las enfermedades raras de origen genético. Por el momento, y gracias a la colaboración de facultativos de 18 especialidades del Complejo Hospitalario de Navarra, se ha incorporado al estudio a más de 400 pacientes y sus familiares y se ha obtenido el diagnóstico certero del 25% de los pacientes reclutados. En otro 25% de los casos se han identificado posibles causas de la enfermedad.

Cabe señalar que se trata de pacientes que no habían podido obtener un diagnóstico preciso de su enfermedad a pesar de haber sido atendidos por diversos especialistas y realizado una larga serie de pruebas médicas tradicionales a lo largo de su vida. El director del proyecto Angel Alonso ha puesto de manifiesto la trascendencia del proyecto para la atención médica ya que “poder incorporar esta nueva tecnología de análisis genómico en la red sanitaria pública es toda una revolución, puesto que supone un cambio muy importante en el abordaje clínico de pacientes con enfermedades raras de origen genético”.

Impacto en el paciente y en su entorno familiar

Con motivo del Día Mundial de las Enfermedades Raras, que se conmemora mañana, 28 de febrero, hay que recordar que en torno al 6% de la población mundial padece una enfermedad rara, lo que supone alrededor de 38.000 afectados en Navarra, y existen más de 7.000 tipologías diferentes, la mayoría de origen genético.

Para el enfermo y su entorno familiar, obtener un diagnóstico genético permite en muchas ocasiones un mayor conocimiento de la enfermedad y su posible desarrollo, además de proporcionar información acerca de su modo de herencia y clarificar riesgos para otros familiares. No hay que olvidar el componente emocional que supone encontrar una respuesta que explique los síntomas experimentados, en ocasiones durante mucho tiempo, terminando así con el aislamiento y la incertidumbre a la que frecuentemente se enfrentan los pacientes con enfermedades raras.

NAGEN 1000, una iniciativa pionera a nivel nacional

NAGEN 1000 constituye un proyecto pionero a nivel nacional, que sitúa a la Comunidad Foral en el liderazgo del conocimiento y del uso de la tecnología de análisis genómico. El año pasado fue presentado ante la Ponencia de Estudio sobre Genómica del Senado, cuyas conclusiones han sido aprobadas en 2019 por la Cámara Alta, y permitirán avanzar hacia una estrategia nacional en medicina personalizada.

En la actualidad la metodología, infraestructura y procedimientos desarrollados en el proyecto se están incorporando a la rutina clínica diaria del SNS-O para beneficio de la ciudadanía navarra.

NAGEN 1000 cuenta con la financiación del Departamento de Desarrollo Económico - Dirección General de Industria, Energía e Innovación en el marco de la Estrategia de Especialización Inteligente S3. El consorcio del proyecto está integrado por profesionales del Complejo Hospitalario de Navarra (CHN), la empresa pública NASERTIC y la firma AVANTIA, y el centro de investigación biomédica Navarrabiomed, que lidera y coordina su desarrollo. Asimismo, cuenta con el apoyo de la Dirección General de Informática, Telecomunicaciones e Innovación Pública (DIGITIP) y la colaboración del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) y el Área de Investigación en Bioinformática Clínica del CIBER de Enfermedades Raras del ISCIII.

Iván Méndez-López, clínico e investigador predoctoral de la Unidad de Neuroepigenética de Navarrabiomed - IdiSNA realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra el próximo lunes, 19 de diciembre, a las 12:00 h en el salón de actos de Navarrabiomed.

El trabajo doctoral, que lleva por título “Objetivos de presión arterial para la hipertensión en pacientes con enfermedad renal crónica”, ha sido desarrollado en el Servicio de Medicina interna del Hospital Universitario de Navarra y Navarrabiomed, bajo la dirección de los doctores Juan Erviti López y Luis Carlos Saiz Fernández, investigadores de la Unidad de Innovación y Organización del Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea. 

Desarrollo de la investigación

Hasta el momento no hay evidencia establecida sobre las cifras óptimas de presión arterial en personas con hipertensión arterial (HTA) y enfermedad renal crónica. Mediante la metodología contrastada de la organización Cochrane, el trabajo de Méndez-López ha realizado la primera revisión sistemática que aborda esta cuestión con datos individualizados de pacientes. Tras la inclusión de 7.348 pacientes provenientes de seis ensayos clínicos, se concluye que una reducción intensiva de la tensión arterial no aporta mayores beneficios en salud que los obtenidos con una reducción estándar de la tensión arterial (TA) en pacientes con HTA y enfermedad renal crónica. La relevancia de estas conclusiones debiera modificar las actuales recomendaciones de objetivos de TA para estas personas por parte de las guías de práctica clínica a nivel internacional. 

Difusión de resultados 

El trabajo realizado ha dado lugar a una publicación científica en 2019, en Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), la principal revista y base de datos de revisiones sistemáticas en atención sanitaria: “Blood pressure targets for hypertension in people with chronic renal disease”. Además, resultados parciales del estudio han sido difundidos en el trigésimo primer Encuentro Europeo sobre Hipertensión y Protección Cardiovascular, celebrado en junio de 2022 en Atenas, Grecia. 

La investigadora predoctoral de la Unidad de Neuroepigenética de Navarrabiomed Amaya Urdánoz Casado realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra el próximo martes 5 de julio a las 11:00 en el Salón de Actos de Navarrabiomed.

El trabajo doctoral, que lleva por título “Identificación de circRNAs como biomarcadores epigenéticos candidatos en la enfermedad de Alzheimer”, ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección de Maite Mendioroz Iriarte e Idoia Blanco Luquin.

La investigación se centra en la enfermedad de Alzheimer (EA), una enfermedad neurodegenerativa, crónica y, por el momento, irreversible que representa la primera causa de demencia relacionada con la edad. Se postula que los RNAs circulares (circRNAs) desempeñan funciones importantes en la homeostasis del cerebro, así como en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas. 

El objetivo de esta tesis doctoral es identificar, en pacientes con EA respecto a controles, circRNAs con expresión diferencial en la corteza entorrinal (CE) humana, una región cerebral especialmente vulnerable a la EA. Para ello, se plantea el estudio de la expresión de circRNAs mediante una aproximación gen candidato y otra genome-wide.

En la primera, aproximación gen candidato, se seleccionaron 10 genes, cuya implicación en la EA ya se había descrito en la bibliografía y a partir de los cuales se originaban circRNAs. Se identificaron 6 circRNAs derivados de los genes APP, ADAM10, CDR1 y HOMER1, de los cuales 4 mostraron una expresión diferencial en la CE entre pacientes con EA y controles. Además, se identificaron por primera vez tres potenciales circRNAs derivados del gen TREM2 en la CE.

En la segunda aproximación, genome-wide, se identificaron nuevos circRNAs diferencialmente expresados en la CE que hasta el momento no se habían asociado al desarrollo de la enfermedad mediante la secuenciación del transcriptoma en pacientes con EA con respecto a controles. Además, se predijeron varias redes de interacción circRNA-miRNA-mRNA (competitive endogenous RNA network, ceRNET).

Los resultados obtenidos muestran la desregulación de una serie de circRNAs en la CE afectada por la EA respecto a controles, lo que sugiere una potencial implicación de los mismos en la patogénesis de la enfermedad.

Difusión de resultados y financiación

El trabajo realizado ha dado lugar a una publicación científica en la revista International Journal of Molecular Sciences, “Gender-Dependent Deregulation of Linear and Circular RNA Variants of HOMER1 in the Entorhinal Cortex of Alzheimer's Disease”.

Además, ha sido difundido en varios congresos nacionales e internacionales, el Alzheimer's Association International virtual Conference Satellite Symposium, el 15th International virtual Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases: Mechanisms, Clinical Strategies and promising Treatments of Neurodegenerative Diseases o en la BraYn Conference: Second brainstorming research assembly for young neuroscientists.

• El Programa de intensificación permitirá que durante los próximos cuatro años se desarrollen estudios en medicina digestiva, geriatría, neurociencias y oncología que permitirán el avance de investigaciones de excelencia en estos ámbitos.
• La Fundación Bancaria “la Caixa” y Fundación Caja Navarra impulsan con 1,2 millones de euros este programa de intensificación en el centro de investigación biomédica Navarrabiomed con el objetivo de que cuatro facultativos especialistas del Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea desarrollen proyectos de calidad en investigación biomédica. 
• La puesta en marcha de este programa forma parte del compromiso de la Obra Social “la Caixa” y la Fundación Caja Navarra con los principales polos de investigación en Navarra para el periodo 2017-2021. Durante este tiempo ambas asignarán a centros universitarios y de investigación una aportación global de 6,4 millones de euros.

Ana Díez Fontana, directora territorial de CaixaBank en Navarra; Javier Miranda, presidente de la Fundación Bancaria Caja Navarra e Iñigo Lasa, director de Navarrabiomed, han presentado las líneas de investigación que realizarán los cuatro especialistas médicos beneficiarios del programa. Los investigadores Eduardo Albéniz Arbizu, Nicolás Martínez Velilla, Maite Mendioroz Iriarte y Antonio Viúdez Berral han sido seleccionados por un comité evaluador externo de un total de 12 candidaturas.

Este programa permite liberar a los facultativos especialistas de una parte de su actividad asistencial para dedicarlo a actividades de investigación. Es imprescindible que los médicos dispongan de tiempo para desarrollar sus proyectos de investigación para mantenerse en la vanguardia de los descubrimientos y ser punteros en su especialidad. La iniciativa además permite potenciar el establecimiento de una masa crítica de profesionales que compaginen su actividad asistencial con la actividad investigadora favoreciendo la investigación traslacional orientada al paciente y a la población. 

Los cuatro investigadores seleccionados se incorporarán durante las próximas semanas a los laboratorios de Navarrabiomed, centro mixto del Gobierno de Navarra y de la Universidad Pública de Navarra. Cada uno de ellos constituirá unidades propias de investigación para el desarrollo de proyectos a partir de la práctica asistencial en sus respectivos servicios del Complejo Hospitalario de Navarra y la colaboración con otras unidades y plataformas de Navarrabiomed. 

Además de dinamizar la actividad de investigación de cada servicio, se prevé que también faciliten la participación e integración de los Médicos Internos Residentes (MIR) implicándolos activamente en programas, ensayos y proyectos de investigación biomédica.
 

Cuatro investigaciones de excelencia en medicina digestiva, geriatría, neurociencias y oncología

Eduardo Albéniz Arbizu ha desarrollado su carrera médica en varios hospitales del territorio nacional, realizando además rotaciones formativas en endoscopia avanzada en Francia, Japón y China. En la actualidad forma parte del Servicio de Digestivo - Unidad de Endoscopias del Complejo Hospitalario de Navarra. 

Actualmente está especializado en técnicas de resección endoscópica de tumores digestivos en estadios precoces, como son la resección mucosa endoscópica (RME) y la disección submucosa endoscópica (DSE).  Dichas técnicas han ampliado el panorama terapéutico de las neoplasias digestivas superficiales, evitando en la mayor parte de los tratamientos la cirugía u otras terapias más agresivas. Como ejemplo, cabe reseñar que las resecciones de pólipos colorrectales constituyen la medida que más impacto tiene en la supervivencia de los Programas de cribado de cáncer colorrectal, como el que se desarrolla en Navarra. 

El proyecto que desarrollará tiene como objetivo aportar más evidencias en la identificación de factores predictores de eficacia en las técnicas de resección y en factores relacionados con la aparición de complicaciones con el fin de poder minimizarlas.

Nicolás Martínez Velilla se encuentra al frente del Servicio de Geriatría del Complejo Hospitalario de Navarra desde el año 2015, y desde el año 2013 lidera también el grupo vinculado a Navarrabiomed para el fomento de la investigación relacionada con el paciente geriátrico.

El proyecto presentado abordará un completo estudio para prevenir el desarrollo de fragilidad y la aparición de discapacidad o dependencia en ancianos en el medio hospitalario y en la comunidad, colaborando además en la creación de una red transfronteriza europea de envejecimiento. Entre otros asuntos, su proyecto intentará replantear el actual sistema de hospitalización de pacientes ancianos con el objetivo de introducir pautas de ejercicio que mejoren la calidad de vida de los ancianos hospitalizados, facilitando además una mejor sostenibilidad del sistema sanitario.

Maite Mendioroz Iriarte ha desarrollado su carrera profesional en el ámbito clínico e investigador entre Pamplona, Barcelona, San Sebastián y Nueva York. Desde 2010 forma parte del equipo médico del Servicio de Neurología del Complejo Hospitalario de Navarra y ha disfrutado en los últimos años de varios programas de intensificación gracias a la Fundación Bancaria “la Caixa”, la Fundación Caja Navarra y el Gobierno de Navarra. Este apoyo le ha permitido liderar y afianzar en Navarrabiomed la actividad de la Unidad de Neuroepigenética. 

Durante el periodo 2018-2021 continuará la actividad de intensificación y desarrollará un proyecto para identificar en la sangre un posible biomarcador epigenético de Enfermedad de Alzheimer, con el fin de adelantar el diagnóstico de la enfermedad para instaurar tratamientos tempranos. 

El estudio puede constituir el primer paso hacia la práctica de una medicina de precisión en el manejo de las enfermedades neurodegenerativas.

Antonio Viúdez Berral ha desarrollado su carrera entre Navarra, Cataluña y Baltimore (EEUU). Desde 2010 forma parte del equipo de especialistas del Servicio de Oncología Médica del Complejo Hospitalario de Navarra y desarrolla proyectos de investigación en Navarrabiomed de forma activa. 

Dentro de su proyecto Viúdez avanzará, entre otros asuntos, en el estudio de tumores neuroendocrinos de páncreas y se centrará en la búsqueda de marcadores diferenciales que ayuden a predecir mejor la eficacia de determinadas terapias. 

Asimismo, mediante esta ayuda se pretende consolidar la actividad de investigación del servicio estableciendo nuevas líneas de trabajo centradas en mejorar el diagnóstico, pronóstico, predictivo de respuesta y/o de toxicidad a los tratamientos aplicados. 

Pie de foto: De izda a dcha: Luis Gabilondo, Ana Díez, Maite Mendioroz, Eduardo Albéniz, Antonio Viúdez, Nicolás Martínez, Javier Miranda e Iñigo Lasa.

El Complejo Hospitalario de Navarra (CHN) y el centro de investigación biomédica Navarrabiomed han realizado un novedoso estudio sobre la validez de la llamada ‘biopsia líquida’ para el diagnóstico y seguimiento de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). Los resultados de la investigación acaban de publicarse en la revista ‘Annals of Translational Medicine’.

Coincidiendo con la celebración del Día Mundial de la ELA, miembros del equipo multidisciplinar que atiende a pacientes afectados por esta enfermedad en Navarra han dado a conocer hoy los últimos avances asistenciales y en investigación que han realizado, entre los que destaca este innovador estudio sobre la aplicación de la ‘biopsia líquida’ en este campo.

Las encargadas de coordinar esta investigación han sido las doctoras Maite Mendioroz e Ivonne Jericó, facultativas del Servicio de Neurología del CHN e investigadoras adscritas al centro Navarrabiomed. La investigación forma también parte de la actividad científica del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), agrupación público-privada para el fomento de la investigación biomédica en la Comunidad Foral. El estudio ha contado con la participación de pacientes de ELA y un grupo de control de personas sin enfermedad, junto con profesionales de los servicios de Neurología, Anestesia, el equipo de Enfermería del Hospital de Día de Neurología del CHN y la Unidad de Neuroepigenética de Navarrabiomed.

Según han explicado las coordinadoras del estudio, una de las grandes limitaciones en la investigación de las enfermedades neurodegenerativas es la dificultad para acceder y estudiar el tejido del sistema nervioso de los y las pacientes afectados en vida. Para superar este obstáculo, las investigadoras han utilizado una técnica recientemente desarrollada en el campo de la oncología para aplicarla a los pacientes con ELA: la conocida como ‘biopsia líquida’.

La técnica se basa en el hecho de que, cuando las células degeneran y mueren, liberan su contenido, incluido el ADN, al torrente sanguíneo. Esas moléculas de ADN circulantes contienen información bioquímica sobre sus células de origen (de ahí el nombre ‘biopsia’), que en este caso son las neuronas enfermas. Estas células se pueden aislar y estudiar mediante un análisis de sangre (de ahí el nombre ‘líquida’). El equipo de investigación ha utilizado esta técnica con éxito para aislar estos fragmentos de ADN en pacientes con ELA y para identificar un nuevo gen (RHBDF2), que podría utilizarse como un biomarcador diagnóstico de la ELA en el futuro.

“Hasta donde conocemos, se trata de la primera vez en el mundo que se aplica esta técnica al diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas y los resultados son prometedores. A partir de ahora, lo vamos a estudiar en otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer”, han indicado las coordinadoras del estudio, que han destacado que este proyecto ha sido posible por la disposición para participar en esta investigación que han mostrado los pacientes, sus familias y los voluntarios sin enfermedad.

Más de 200 pacientes atendidos en 11 años por un equipo multidisciplinar

La promoción y potenciación de la investigación en ELA ha sido uno de los retos del equipo que atiende a estos pacientes en Navarra desde sus inicios. En la actualidad, el Grupo de Enfermedades Neuromusculares y de la Neurona Motora de Navarrabiomed (cuya Investigadora principal es la doctora Jericó), está dirigiendo dos tesis doctorales en ELA y está llevando a cabo cuatro proyectos centrados en esta enfermedad, en concreto en la búsqueda de biomarcadores que ayuden a su diagnóstico y seguimiento, el papel de la inflamación neuronal, los mecanismos que producen la enfermedad, el análisis de factores genéticos y un estudio epidemiológico y de discapacidad.

Para ello, este grupo que coordina la actividad asistencial e investigadora, colabora con las plataformas de Proteómica y Biobanco de Navarrabiomed, con la Unidad de investigación de Neuroepigenética (que lidera la doctora Maite Mendioroz) y con el Servicio de Salud Pública y Laboral de Navarra (Registro de Enfermedades Raras de Navarra).

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa del Sistema Nervioso Central, heterogénea desde el punto de vista clínico, si bien todos los pacientes comparten cuadros clínicos de debilidad y atrofia muscular progresiva. El pronóstico en cuanto a supervivencia varía entre unos pacientes y otros. Entre el 5 y el 10% de los casos corresponden a ELA familiar, pero la mayoría de los casos son esporádicos, siendo la causa a día de hoy desconocida. Cada año son diagnosticados 1-2 nuevos casos/100.000 habitantes y, a pesar de ser una enfermedad poco frecuente, el impacto socio-familiar es muy importante. En la actualidad, no existe un tratamiento curativo, pero esto no significa que no sea una enfermedad tratable.

Las personas afectadas por esta enfermedad necesitan ser atendidos por profesionales de varias disciplinas. Con motivo del Día Mundial, el equipo multidisciplinar que atiende la ELA en el CHN ha presentado un tríptico informativo para pacientes y familiares. Además, ha subrayado la importancia de prestar una atención sociosanitaria coordinada a este colectivo de enfermos en unidades o equipos multidisciplinares como el que lleva funcionado ya once años en el CHN, un período en el que se ha atendido a más de 200 pacientes.

Navarra fue una de las primeras comunidades en instaurar este modelo de atención multidisciplinar dirigido a estos pacientes. Desde el 2007, la atención a la persona afectada de ELA y a su familia es integral y coordinada por un equipo multi e interdisciplinar en el CHN formado por los siguientes profesionales: Dra. Ivonne Jericó (Neurología), Dra. Ana Zugasti (Nutrición), Dr. Joan Boldú y Dra. Begoña Fernandez (Neumología), Dra. Asun Ibiricu (Neurofisiología), Dr. Juan Pedro Tirapu (Medicina Intensiva), Rakel Suescun (Trabajo social), Enfermería neurológica, Técnicos superiores en Dietética, Servicio de Cuidados paliativos y Equipo de Atención Psicosocial del Hospital San Juan de Dios (Yolanda Santesteban y Ana Baños).

El objetivo que ha guiado el trabajo de este equipo desde su inicio es el lograr una atención sociosanitaria adecuada, personalizada y centrada en la persona enferma. Mantiene además una apuesta decidida por la investigación como vía “clave” para encontrar un tratamiento curativo.